Un piccolo difetto strutturale in un enzima protettivo del cervello potrebbe svelare come inizia la demenza.
Gli scienziati hanno identificato un piccolo difetto nell'enzima GPX4 che impedisce ai neuroni di difendersi. Questa mutazione, riscontrata nei bambini affetti da una rara forma di demenza precoce, interrompe un piccolo circuito che l'enzima utilizza per proteggere le membrane cellulari.
Da un difetto di un enzima protettivo una possibile spiegazione dell'insorgere della demenza
Studi di laboratorio e su animali hanno confermato una diffusa perdita di neuroni quando la GPX4 non funziona. I risultati suggeriscono una connessione più profonda tra questo processo e altri tipi di demenza.
Un team di ricerca internazionale guidato dal Prof. Marcus Conrad, Direttore dell'Istituto di Metabolismo e Morte Cellulare presso l'Helmholtz di Monaco e titolare della Cattedra di Biologia Redox Traslazionale presso la Technical University di Monaco, descrive su Cell come i neuroni utilizzino un sistema integrato per proteggersi dalla morte cellulare ferroptotica.
Al centro di questa protezione c'è il selenoenzima glutatione perossidasi 4 (GPX4). Una singola mutazione nel gene responsabile della GPX4 interrompe una parte precedentemente sconosciuta della funzione dell'enzima. Nei bambini che ereditano questa mutazione, il risultato è una grave demenza a esordio precoce. In condizioni normali, la GPX4 inserisce un breve anello proteico – descritto come una "pinna" – nella parte interna della membrana neuronale. Ciò consente all'enzima di neutralizzare i perossidi lipidici, molecole nocive che altrimenti danneggerebbero la cellula.
Conrad descrive il GPX4 quasi come una tavola da surf: "Con la sua pinna immersa nella membrana cellulare, scivola lungo la superficie interna e disintossica rapidamente i perossidi lipidici lungo il suo percorso". Nei bambini con demenza a esordio precoce, una mutazione puntiforme altera questo anello a forma di pinna. La struttura modificata impedisce a GPX4 di ancorarsi alla membrana, lasciando accumulare i perossidi lipidici. Quando queste molecole si accumulano, indeboliscono la membrana, innescano la ferroptosi e, infine, causano la rottura e la morte dei neuroni.
Il progetto è iniziato con tre bambini negli Stati Uniti affetti da una forma estremamente rara di demenza infantile precoce. Tutti e tre condividono la stessa mutazione nel gene GPX4, nota come R152H. Utilizzando cellule di un bambino affetto, il team ha riprogrammato i campioni in uno stato simile alle cellule staminali. Queste cellule staminali sono state poi utilizzate per creare neuroni corticali e strutture tridimensionali simili al tessuto cerebrale precoce, note come organoidi cerebrali.
Per osservare come la mutazione influenzi l'intero organismo, i ricercatori, si legge nell'articolo, hanno introdotto la variante R152H in un modello murino. Ciò ha permesso loro di alterare specificamente la funzione della GPX4 in diversi tipi di cellule nervose. Man mano che la GPX4 si comprometteva, i topi sviluppavano lentamente gravi problemi motori, subivano una perdita di neuroni nella corteccia cerebrale e nel cervelletto e mostravano forti reazioni neuroinfiammatorie. Queste caratteristiche corrispondevano strettamente a quelle osservate nei bambini affetti e assomigliavano a modelli tipici delle malattie neurodegenerative.
Allo stesso tempo, il team ha esaminato le variazioni nei livelli proteici nel modello sperimentale. Molte proteine che aumentano o diminuiscono nella malattia di Alzheimer hanno mostrato variazioni simili nei topi privi di GPX4 funzionale. Questa sovrapposizione suggerisce che lo stress ferroptotico possa contribuire non solo a questa rara malattia infantile, ma anche a forme più diffuse di demenza.
I primi test dimostrano che il blocco della ferroptosi può rallentare la morte cellulare causata dalla perdita di GPX4 sia nelle colture cellulari che nei topi. I risultati provengono da una rete di ricerca costruita nel corso di molti anni, che unisce genetica, biologia strutturale, ricerca sulle cellule staminali e neuroscienze in più sedi internazionali.