I ricercatori del Salk Institute hanno utilizzato CRISPR (che definisce una famiglia di segmenti di Dna contenenti brevi sequenze rinvenibili in batteri ed archei) per scoprire le microproteine nascoste che controllano la crescita delle cellule adipose e l'accumulo di lipidi. Questa scoperta potrebbe portare a trattamenti più efficaci per l'obesità, superando i limiti dei farmaci attuali come il GLP-1.
Una microproteina potrebbe rivoluzionare il trattamento dell'obesità
Il tasso di obesità è più che raddoppiato negli ultimi 30 anni, colpendo più di un miliardo di persone in tutto il mondo. Questa condizione prevalente è anche collegata ad altri disturbi metabolici, tra cui il diabete di tipo 2, le malattie cardiovascolari, la malattia renale cronica e i tumori. Le attuali opzioni di trattamento includono interventi sullo stile di vita, chirurgia bariatrica e farmaci GLP-1 come Ozempic o Wegovy, ma molti pazienti faticano ad accedere o completare questi trattamenti o a mantenere la perdita di peso in seguito.
Gli scienziati del Salk Institute sono alla ricerca di una nuova strategia di trattamento nelle microproteine, una classe poco studiata di molecole presenti in tutto il corpo che svolgono ruoli sia nella salute che nella malattia.
In un nuovo studio, i ricercatori hanno esaminato migliaia di geni delle cellule adipose utilizzando l'editing genetico CRISPR per trovare dozzine di geni che probabilmente codificano per le microproteine che regolano la proliferazione delle cellule adipose o l'accumulo di lipidi.
I risultati, pubblicati su Proceedings of the National Academy of Sciences, identificano nuove microproteine che potrebbero potenzialmente fungere da bersagli farmacologici per trattare l'obesità e altri disturbi metabolici. Lo studio mostra anche il valore dello screening CRISPR nella futura scoperta di microproteine.
Lo screening CRISPR, dicono gli autori dello studio, è estremamente efficace nel trovare fattori importanti nell'obesità e nel metabolismo che potrebbero diventare bersagli terapeutici. Queste nuove tecnologie di screening stanno permettendo di rivelare un livello completamente nuovo di regolazione biologica guidata dalle microproteine. Più si controlla, più microproteine associate alla malattia si trovano.
Quando il nostro consumo di energia supera il nostro dispendio energetico, le cellule adipose possono crescere sia in dimensioni che in numero. Le cellule adipose immagazzinano l'energia in eccesso sotto forma di molecole grasse chiamate lipidi. Ma mentre un po' di accumulo in eccesso è gestibile, troppo può causare l'accumulo di depositi di grasso in tutto il corpo, portando a infiammazione di tutto il corpo e disfunzione d'organo.
Molti fattori regolano questo complesso sistema di accumulo di energia. Il problema è: come possiamo trovarli tutti e come filtrare i fattori che possono essere buoni candidati terapeutici?
In particolare, il team del Salk Institute sta utilizzando l'innovativo screening CRISPR per setacciare il "buio" alla ricerca di possibili microproteine. Questo approccio sta consentendo la scoperta simultanea di migliaia di potenziali microproteine coinvolte nell'accumulo di lipidi e nella biologia delle cellule adipose, accelerando la ricerca del prossimo farmaco PPAR (acronimo dall'inglese del recettore attivato del proliferatore dei perossisomi) gamma o GLP-1. In che modo lo screening CRISPR accelera la ricerca di microproteine?
Gli schermi CRISPR funzionano tagliando i geni di interesse nelle cellule e osservando se la cellula prospera o muore senza di essi. Da questi risultati, gli scienziati possono determinare l'importanza e la funzione di geni specifici. In questo caso, il team di Salk era interessato ai geni che possono codificare per le microproteine coinvolte nella differenziazione o nella proliferazione delle cellule adipose.
Il nuovo studio ha ampliato per la prima volta questa raccolta per includere ulteriori microproteine identificate da un modello di cellule pre-adipose. In particolare, questo nuovo modello cattura il processo di differenziazione da una cellula pre-adiposa a una cellula adiposa completamente matura. Successivamente, i ricercatori hanno esaminato il modello cellulare con CRISPR per determinare quante di queste potenziali microproteine erano coinvolte nella differenziazione o nella proliferazione delle cellule adipose.